Odważnie stwierdziłabym, że autoagresja jest najczęstszą ignorowaną przyczyną problemów z zajęciem w ciąże, bo gdy nie masz zdiagnozowanej choroby autoimmunologicznej, nikt nawet nie zwróci na ten problem. Temat autoimmunologicznego podłoża niepłodności intensywnie badam
od dłuższego czasu. O tym nie usłyszysz od żadnego lekarza i możesz
latami starać się o dziecko bez skutku.Choroby autoimmunologiczne to określenie wielu różnych chronicznych chorób dotykających niemal każdego organu czy tkanki. Oficjalnie jest ich ok. 80, a nieoficjalnie można naliczyć nawet 200. W każdym przypadku system odpornościowy traci rozróżnienie pomiędzy tym co ma być atakowane, a co ma być chronione, lub inaczej rzecz ujmując: co własne, a co obce. Prawie 3/4 przypadków autoagresji dotyczy kobiet, a korelacje z płodnością są zauważalne na wielu płaszczyznach.
System odpornościowy powinien być w określonym stanie aby ciąża mogła zaistnieć. Ciąża jest związana z dominacją TH2, dlatego osoby mające dominację ramienia TH1 mają zwiększoną szansę na poronienia. Pacjentki, które mają wyższy poziom limfocytów T regulacyjnych mają mniej problemów z płodność. Niskie T regulacyjne można spotkać chociażby w endometriozie, nawracających poronieniach czy niepłodności bez konkretnej przyczyny. Oczywiście niskie limfocyty Treg występują w wielu różnych chorobach autoimmunologicznych.
Autoagresja może dotyczyć zarówno osób z symptomami, ale bez charakterystycznych dla choroby fenotypów, jak również u osób bez symptomów. Nieprawidłowe zachowania systemu odpornościowego zaburzają płodność i stwarzają ryzyko poronienia. Wiele dowodów wskazuje, że autoagresja zaburza funkcje reprodukcyjne na różnych poziomach. Komunikacja pomiędzy systemem endokrynologicznym i odpornościowym reguluje wiele biologicznych procesów, od ekspresji genów przez wydzielanie cytokin, aż po wpływ na hormony. Interakcje endokrynologiczno-odpornościowe wpływają także na proces implantacji (zagnieżdżania) – pół genów płodu jest od ojca, więc rozwijający się zarodek i łożysko są traktowane jako częściowy allo-przeszczep. Proces ten wymaga przeprogramowania systemu odpornościowego matki z odrzucenia na tolerancje przez cały okres ciąży. Zazwyczaj kobiecy system odpornościowy współpracuje, ale gdy mamy do czynienia z autoagresją, system odpornościowy może zachować się w nieoczekiwany sposób.
Autoagresja endokrynologiczna dotyczy zazwyczaj organów, ale może dotyczyć również odpowiedzi poliklonalnej i autoagresji innej niż endokrynologiczna.
Przeciwciała tarczycowe i przeciwjądrowe są kojarzone z wyższym ryzykiem poronienia. Subkliniczna autoagresja, poprzedzająca na klika miesięcy lub lat kliniczną chorobę autoimmunologiczną, jest również
kojarzona ze zmniejszoną płodnością i zwiększonym rykiem poronienia. I mimo rosnących dowodów na powiązanie autoagresji i kobiecej niepłodności, temat wciąż jest nieznany większości lekarzy.
Problem autoimmunologicznej niepłodności może obejmować wiele organów, systemów i nawet schorzeń, ale zawsze cechuje się dużą indywidualnością. Kilka najważniejszych organów i procesów zaangażowanych w autoimmunologiczne podłoże niepłodności omówię poniżej.
Podwzgórze i przysadka
Na skutek cytokin pro-zapalnych wydzielanych podczas każdej reakcji autoimmunologicznej, może dochodzić do zaburzenia pracy mózgu, czyli innymi słowami neurodegeneracji. A stąd już krótka droga aby komunikacja pomiędzy przysadką a jajnikami czy tarczycą została zaburzona, i funkcje reprodukcyjne zablokowane. Autoagresja przysadki jest dużo bardziej złożona niż podwzgórza. Jak dużą rolę odegra w płodności zależy jednak od tego, które komórki przysadki będą zaangażowane w procesy autoimmunologiczne.
Zapalenie przysadki może mieć dwa podłoża: autoimmunologiczne i immunologiczne. Rozróżnienie między nimi następuje poprzez
obecność limfocytów T regulacyjnych. Autoimmunologiczne zapalenie przysadki dotyka niemal wyłącznie młode kobiety. Symptomy nie są specyficzne i obejmują: bóle głowy, problemy z widzeniem i symptomy jak w niedoborze ACTH. Niestety nie odkryto do tej pory żadnego auto-antygenu charakterystycznego dla autoimmunologicznego zapalenia przysadki, więc nie ma żadnego diagnostycznego testu przeciwciał, który mógłby być wykonany na potwierdzenie choroby. Co gorsza
wiele idiopatycznych przypadków okazało się być autoimmunologicznymi. Zwierzęcy model AZP sugeruje, że choroba
może doprowadzić do tzw. zespołu pustego siodła (syndromu sella) -> wnioski z obserwacji dają również zrozumienie korzystnego wpływu ciąży na choroby autoimmunologiczne.
Destrukcyjne zmiany w przysadce mózgowej wpływają na hormonalne osie w typowych sekwencjach: somatotropina najpierw, potem gonadotropiny (LH i FSH) i tyreotropina. Zmiany w przednim płacie przysadki wpływają na produkcję oksytocyny, argininy i wazopresyny, niemniej jednak są rzadkie. Generalnie jaki obszar przysadki będzie zmieniony taki będzie to miało wpływ na kobieca płodność.
Niektóre argumenty wskazują na powiązanie występowania przeciwciał przeciw przysadce i idiopatycznej niedoczynności przysadki, co sugeruje, że „ciche” zapalenie przysadki może
powodować łagodne niedobory hormonalne. Przeciwciała przeciw przysadce i podwzgórzu są również kojarzone z niedoczynności przysadki w
syndromie Sheehana.
Hyperprolaktynemia
Nadmiar prolaktyny jest częstym problemem kobiet i najczęściej
skutkuje zaburzeniami miesiączkowymi. Może mieć podłoże fizjologiczne, patologiczne ale również idiopatyczne. To ostatnie można sprowadzić do występowania
mikrogruczolaka niewykrywalnego przez diagnostykę obrazową. Szacuje się, że od 15 do 46% przypadków diagnoza nie będzie jasna z powodu
makroprolaktynemii, w wyniku której produkowane są duże molekularnie masy prolaktyn (kompleksy monomerów z przeciwciałami i immunoglobulinami przeciw przysadce) i opóźnione jest czyszczenie hormonów z cyrkulacji.
Komórki odpornościowe w przysadce mogą również wydzielać prolaktynę, co jest ściśle powiązane z autoagresją. (
1,
2,
3,
4) Komórki odpornościowe są stymulowane poprzez przyłączanie się prolaktyny do receptora prolaktyny, co powoduje produkcję cytokin IFN- gamma oraz cytokin Il-2 podczas reakcji limfocytów pomocniczych typu 1. Limfocyty pomocnicze typu 2 są aktywowane poprzez produkcję przeciwciał. Prolaktyna ponadto wpływa
negatywnie na reakcję odpornościową na antygeny i mitogeny. Nic dziwnego, że tak wiele kobiet zostaje zdiagnozowanych z autoagresją po ciąży, gdy prolaktyna jest wydzielana w ogromnej ilości. Podwyższony poziom prolaktyny jest również obserwowany w wielu chorobach autoimmunologicznych jak toczeń, celiakia, RZS, cukrzyca typu 1, choroba Addisona, Hashimoto czy autoimmunologiczne zapalenie przysadki. Najwięcej obserwacji, u kobiet zmagających się z niepłodnością, zostało dokonanych w przypadku autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. Hyperprolaktynemia jest również związana z
brakiem owulacji, brakiem miesiączki oraz niepłodnością na skutek
endometriozy. W modelu zwierzęcym wysoka prolaktyna blokuje owulację, zmniejsza wydzielanie GnRH i gonadotropin. Przywrócenie poprawnego poziomu prolaktyny przywraca płodność zarówno u
myszy jak i
ludzi.
Jajniki
Wiele autoantygenów było do tej pory studiowanych, jednak wyniki są na tyle niejednoznaczne, że ciężko o konkretne wnioski. Sugeruje się reakcje krzyżowe pomiędzy różnymi gruczołami, ponieważ autoagresja jajników często pokrywa się z przeciwciałami przeciw tarczycy i nadnerczom, mimo że de facto przeciwciała przeciw nadnerczom są rzadko obecne w takich przypadkach i nie mogą być kryterium diagnostycznym. Tarczycowe przeciwciała występują częściej w autoagresji jajników (
1,
2), ale również nie są wiarygodnym narzędziem diagnostycznym. Biopsja nie wchodzi w grę, więc diagnoza jest stawiana na podstawie przypuszczeń.
Do kategorii autoimmunologicznych schorzeń jajników można również zaliczyć PCOS. Jest wiele konkretnych
mechanizmów autoimmunologicznych obserwowanych w patogenezie PCOS, ale zostawiam ten temat na odrębny post. Ponieważ PCOS jest częstym problemem i coraz więcej się mówi o cytokinowym modelu choroby warto opisać go osobno.
Poza przedwczesnym starzeniem jajników obserwuje się zapalenie jajników na tle autoimmunologicznym, ale diagnoza jest stawiana niemal tylko wyłącznie w
połączeniu z autoimmunologiczną niedoczynnością nadnerczy (Addison). Przeciwciała przeciw nadnerczom są ukierunkowane na korę, komórki produkujące sterydy lub enzymy (17α-hydroksylaza oraz cytochrom P450). Na skutek limfatycznych nacieków w jajnikach zmniejsza się produkcja androgenów, przez co zmniejsza się też produkcja estrogenu i
zwiększa poziom FSH.
Kolejnym problemem z jajnikami, który wiązany jest z autoagresją jest syndrom Savage, czyli oporność jajników na stymulację gonadotropinami. Syndrom jest przede wszystkim kojarzony z wtórnym brakiem miesiączki, co doprowadza często do diagnozy przedwczesnego starzenia jajników. Przeciwciała przeciw receptorom gonadotropin są jednym z czynników w rozwoju schorzenia.
Z pewnością autoagresja tarczycy jest najczęstszym problemem autoimmunologicznym kobiet na świecie. Dotuczy ona ok.
5-20% ciężarnych kobiet. Nieprawidłowe interakcje pomiędzy komórkami tarczycy, środowiskiem, czynnikami hormonalnymi i antygenami
zaburzają pracę ramion systemu odpornościowego. Zarówno Hashimoto jak i Graves są chorobami, które wpływają nie tylko na to jak tarczyca produkuje hormony, ale również na to jak organizm ich używa. Hormony tarczycy mogą bezpośrednio i pośrednio wpływać na pracę jajników. Pośrednio wpływają na globulinę wiążącą hormony płciowe, prolaktynę i GnRH. Np. niedoczynność może doprowadzić do hiperprolaktynemii, co
rozreguluje cykl menstruacyjny. Generalnie kobiety zmagające się z niepłodnością mają częściej problemy z autoagresją, a zwłaszcza PCOS i
endometrioza są często kojarzone z procesami autoimmunologicznymi.
Nadnercza
Niedoczynność nadnerczy nie musi mieć podłoża autoimmunologicznego, co według badań często zdarza się w zespole Sjorgena oraz cukrzycy typu I. Może również mieć miejsce w przypadku długotrwałego używania sterydów i atrofii nadnerczy, lub gdy po prostu chroniczny stres trwa za długo.
Trzustka
Tak naprawdę mamy dwie autoimmunologiczne formy cukrzycy, ale jedna jest rzadką i dość łagodną postacią występującą tylko u mężczyzn, stąd kojarzymy tylko cukrzycę typu I. Procesy zapalne w cukrzycy typu 1 obejmują całą trzustkę, ale często obserwuje się również s
kłonności do innych chorób autoimmunologicznych: dróg żółciowych, nieswoistych zapalań jelit, zapalenia wątroby czy Sjorgena.
W konsekwencji ataku autoimmunologicznego na komórki trzustki dochodzi do zmniejszonej produkcji insuliny. Przed wprowadzeniem leczenia insuliną większość kobiet z cukrzycą ma problemy z zajęciem w ciążę. Statystycznie kobiety z cukrzycą typu 1
mają dużo mniej dzieci niż kobiety zdrowe, chociaż
owulacja ma miejsce nawet gdy kontrola glikemiczna nie jest prowadzona. Zajęcie się chorobą jest jednak ważne aby uniknąć ryzyka poronienia i wad wrodzonych wynikających z niestabilizowanego poziomu glukozy i insuliny.
Jelita
Pacjenci z celiakią mogą mieć wiele niedoborów składników odżywczych, co zaburza płodność. Celiakia została powiązana z nawracającymi poronieniami, komplikacjami ciążowymi i niepłodnością.
Inne procesy autoimmunologiczne w niepłodności
W literaturze można również znaleźć wzmianki o
autoimmunologicznym niedoborze hormonu wzrostu. Są to przypadki niezwykle rzadkie i występują tylko w obecności przeciwciał przeciw przysadce – somatotropin. W terapii używa się nie tylko hormonów wzrostu ale również stabilizuje insulinozależny czynnik wzrostu.
Inną przyczyną niepłodności mogą być przeciwciała przeciw spermie, które wpływają na mobilność plemników i zdolności penetracyjne. Ich występowanie jest związane z wyższą produkcją komórek NK oraz przeciwciałami przeciw DNA. Podwyższone komórki NK są powiązane z wieloma chorobami autoimmunologicznymi, ale również z nieuzasadnionymi przypadkami niepłodności. W normalnym scenariuszu te cytokiny są zaangażowane w komórkową toksyczność przeciw komórkom rakowym oraz wirusom. Gdy są obecne na wczesnym etapie ciąży, mogą zaburzyć wzrost i rozwój zarodka. Niektóre badania pokazują zalezność pomiędzy wzrostem niektórych typów komórek NK a poronieniem.
Przeciwciała antyfosfolipidowe (APA) również mogą przyczynić się do problemów z płodnością i utrzymaniem ciąży. Są skierowane przeciwko fosfolipidom i białkom osocza wiążącym fosfolipidy. Przeciwciała antyfosfolipidowe zaburzają proces krzepnięcia krwi, prowadząc m.in. do zakrzepicy.
Nieuzasadniona niepłodność
Problemy z płodnością są dziś tak powszechne, że zaczęły być traktowane jak normalne zjawisko. Jeżeli jednak nie możesz zajść w ciążę lub jej utrzymać, przyczyna istnieje i może nią być ukryta autoagresja, o której lekarz nie będzie miał pojęcia jeżeli nie będzie to coś tak oczywistego jak tarczyca.Warto upewnić się, że diagnostyka jest przeprowadzona poprawnie. Minimalny pakiet jaki powinien być wykonany do (semi) optymalnej oceny sytuacji to:
- morfologia, OB, hs-CRP
panel ANA
- panel APA
- panel tarczycy z przeciwciałami (TSH, ft4,ft3, anty TPO, anty TG)
- PTT, częściowy PTT
- glukoza, HbA1c
- lipidogram
- kortyzol i DHEA
- estradiol, progesteron, LH, FSH, prolaktyna w określonych dniach cyklu
- mutacja MTHFR
