Od pewnego czasu poronienie jest strachem każdej świadomej kobiety, która planuje ciążę lub spodziewa się dziecka. Nie bez powodu coraz częściej spodziewające się dziecka nie wspominają nawet o swoim stanie, dopóki nie upewnią się że ciąża jest bezpieczna. Statystyki są różne, ale oficjalnie poronienia stanowią ok. 10-15% wszystkich świadomych ciąż, czyli takich które zostały potwierdzone testem z krwi lub badaniem ginekologicznym. Nieoficjalnie sugeruje się, że problem dotyczy co szóstej par
Istnieje wiele przyczyn poronień potwierdzonych badaniami naukowymi i doświadczeniem klinicznym. Niektóre kobiety narażone są na kilka takich czynników jednocześnie. W literaturze najczęściej wymieniane są: niski poziom progesteronu, problemy anatomiczne, zaburzenia genetyczne, zaburzone mechanizmy immunologiczne czy infekcje. W przypadku ok. kilkunastu procent poronień nie udaje się ustalić przyczyny. Konwencjonalni lekarze najczęściej nie zajmują się poronieniami związanymi z pracą systemu immunologicznego, mimo że odsetek chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi rośnie, i wiele niewyjaśnionych przypadków poronień ma
korelacje autoimmunologiczne. Powoli świadomość związana z immunologią reprodukcyjną wzrasta, co niestety jest bardziej zauważalne w pracy naukowców, niż w gabinetach lekarskich.
Nasz układ odpornościowy w ciąży musi zmienić mechanizm działania, aby płód nie został odrzucony przez organizm. Wiele różnych przeciwciał, które mogą nas zarówno chronić jak i nam zagrażać, jest istotnych dla systemu reprodukcyjnego. Poniżej omówione zostanie kilka najbardziej istotnych i najczęstszych.
Przeciwciała antyfosfolipidowe
Molekuły fosfolipidów są komponentem błony komórkowej. Niektóre z nich mogą zachowywać się jak klej i wiązać komórki.
Kształtowanie się łożyska obejmuje połączenie małych komórek zwanych cytotrofoblastami w większe syncytiotrofoblasty, które są niezębne dla regulacji procesów związanych z odżywianiem płodu. Przeciwciała antyfosfolipiowe mogą zaburzać prawidłowe tworzenie się łożyska.
Ponadto potrafią powodować szkody wewnątrz ścian naczyń krwionośnych, co pozwala komórkom przylegać do miejsca uszkodzenia, powodując skrzepy krwi. Przeciwciała antyfosfolipidowe mogą powodować zwężenia naczyń krwionośnych, i co za tym idzie zmniejszoną cyrkulację krwi. Połączenie skrzepów i mniejszego przepływu krwi może wpłynąć na dopływ krwi do płodu i łożyska, powodując zaburzenia rozwoju lub nawet zgon płodu.
Kobiety posiadające przeciwciała antyfosfolipidowe najczęściej leczone są niskimi dawkami aspiryny i lekami rozrzedzającymi krew z heparyną. Heparyna ma duże molekuły i nie jest w stanie przedostać się do łożyska. Aspiryna może przeniknąć do środka łożyska, ale ze względu na małe dawki nie powinna mieć negatywnego wpływu na rozwijający się płód. Takie leczenie jest teoretycznie najbardziej skuteczne gdy zaczyna się przed poczęciem i jest kontynuowane w ciąży. W praktyce ze skutecznością bywa różnie, główne dlatego że powyższe leki działają objawowo, i w żaden sposób nie wpływają na przyczynę problemu. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że kobieta mająca przeciwciała antyfosfolipidowe ma również przeciwciała na inne tkanki.
Przeciwciała ANA
Przeciwciała przeciwjądrowe jak nazwa wskazuje, za target obierają jądro komórkowe, które jest swoistym mózgiem komórki, regulującym jej funkcje. Niektóre osoby mają przeciwciała przeciw różnym komponentom jądra. Najczęstsza choroba kojarzona z przeciwciałami ANA to toczeń, w przypadku którego odsetek poronień jest dużo wyższy niż u osób bez przeciwciał ANA. Większość kobiet, których dotyczy problem nawracających poronień nie wykazuje klinicznych objawów tocznia, ale wiele z nich posiada symptomy
chorób autoimmunologicznych, podobnych do tych występujących w toczniu. Łożyska u takich kobiet są generalni słabsze i często objęte stanem zapalnym. Konwencjonalne leczenie kobiet z przeciwciałami ANA może uwzględniać podanie kortykosterydów, które hamują procesy zapalne w komórkach. Większość tego typu leków nie przedostaje się do łożyska, a dodatkowo łożysko produkuje enzymy, które rozkładają kortykosterydy, dlatego płód jest narażony stosunkowo na niewielką ekspozycję.
Przeciwciała przeciwtarczycowe
Przeciwciał ukierunkowanych na tarczycę mamy 18, niestety komercyjnie badamy tylko 3, z czego najbardziej znane są anty TPO i anty TG, które razem nazywane są ATA. Już w 1990 roku sugerowano, że ATA są markerem zagrożonych ciąż. Następnie zauważono zdecydowanie częstsze występowanie ATA u kobiet, które poroniły, zwłaszcza w 1 trymestrze. Jedno badanie pokazało, że aż 67% kobiet z nawracającymi poronieniami w 1 trymestrze, miało przeciwciała ATA, w porównaniu do 17% z grupy kontrolnej. Co ciekawe żadna badana kobieta nie wykazywała symptomów związanych z chorobami tarczycy.
Istnieje kilka hipotez wyjaśniających korelację pomiędzy obecnością przeciwciał tarczycowych a poronieniami. Może to być kwestia niedoczynności tarczycy czy też zachodzących procesów autoimmunologicznych. ATA wydają się być makerem zaburzonych funkcji limfocytów T. Znaczny wzrost populacji endometrialnych limfocytów T regulatorowych oraz cytokin interferonów gamma jest obserwowany u niepłodnych kobiet z przeciwciałami tarczycowymi. Można przypuszczać, że niepłodne kobiety z przeciwciałami ATA mogą być diagnozowane z zespołem zaburzeń immunologicznych związanych z niepowodzeniami rozrodu – RAFS (reproductive autoimmune failure syndrome). Pacjentki z RAFS powinny mieć oznaczony poziom przeciwciał blokujących, ANA, APA, oznaczenie ilości i aktywności komórek NK oraz mutacji genetycznych prowadzących do trombofilii.
Trombofilia
Wrodzona trombolfila jest również częstą przyczyna problemów z płodnością. Trombofilia, zwana nadkrzepliwością, polega na powstawaniu zakrzepów w świetle naczyń krwionośnych. Badania dowodzą, że trombofilia może przyczyniać się do poronień czy nadciśnienia tętniczego w ciąży. Kobiety posiadające geny odpowiadające za trombofilię, w porównaniu do tych bez owych genów, mają od 2 do 14 razy większe ryzyko wystąpienia problemów z krzepnięciem krwi, prowadzących do poronień.
Istnieją trzy główne mutacje genetyczne odpowiadające za wrodzoną trombofilię: czynnik V Leiden (mutacja p.R506Q w genie F5 kodującym czynnik V szlaku protrombinowego), mutacja G20210A genu protrombiny oraz polimorfizm genu MTHFR. Najczęściej spotyka się mutację V Leiden, której nosicielami jest ok.10% populacji rasy białej. Aż 60% pacjentek, u których zdiagnozowano skrzepy krwi w ciąży, było nosicielami tej mutacji. Mutacja genu protrombiny występuje u 7,8% kobiet, które doświadczyły poronień spowodowanych zaburzeniami krzepnięcia. O
MTHFR była mowa wielokrotnie, ale nie tylko brak witaminy B6, B12 i kwasu foliowego pogarsza problem. Homocysteina, która standardowo występuje w organizmie w małej ilości, na skutek mutacji genu odpowiadającego za działanie enzymu o nazwie reduktaza metylenotetrahydrofolianu, zaczyna się budować w organizmie. Hiperhomocysteinemia skutkuje powstawaniem zakrzepów, a kobiety będące nosicielami homozygoty mają ponad dwukrotnie zwiększone ryzyko poronienia.
Wrodzoną trombofilię konwencjonalnie leczy się niskim dawkami aspiryny i heparyną. Pacjentki z mutacją genu MTHFR powinny dodatkowo przejmować odpowiednie formy kwasu foliowego.
Niskie dawki aspiryny, jako wyizolowana kuracja, mają mieszaną skuteczność, a badania pokazują nawet brak sukcesów gdy mowa o zapłodnieniu IVF przy zaburzonych funkcjach układu odpornościowego.
Przeciwciała przeciwko plemnikom
Zarówno kobiety, jak i mężczyźni produkują przeciwciała przeciw spermie, które przyłączając się do plemników, zaburzają ich ruch i utrudniają przedostawanie się przez śluz znajdujący się w szyjce macicy. Ponadto komórki spermy mogą być zlepiane lub nawet zostać zniszczone. Dużo rzadziej może wystąpić alergia kobiety na nasienie partnera. W takim przypadku pomocna jest inseminacja.
Przeciwciała blokujące
Po zapłodnieniu system odpornościowy matki otrzymuje różne sygnały ze strony zarodka. Niektóre z nich dotyczą HLA (human leukocyte antigens – antygenów zgodności tkankowej) oraz typów białych krwinek. HLA znajdują się na powierzchni białych krwinek i są unikatowe dla każdej osoby. Bez nich niemożliwa byłaby identyfikacja tego co obce: patogenów wywołujących infekcje, komórek nowotworowych, transplantowanych organów, jak również płodu. Połowa HLA zarodka pochodzi od matki, druga połowa od ojca. Gdy kobieta zachodzi w ciąże, jej układ odpornościowy powinien rozpoznać HLA ojca jako inny niż jej własne HLA, a następnie białe krwinki znajdujące się w macicy powinny produkować ochronne, blokujące przeciwciała. Takie przeciwciała pokrywają komórki zarodka i chronią go przed aktywnością komórek NK (natural killers – naturalni zabójcy) matki. Jeżeli HLA ojca jest podobne do HLA matki, jej komórki mogą nie dokonać rozróżnienia niezbędnego do produkcji przeciwciał blokujących. Kobiety, które z sukcesem zachodzą w ciążę i nie mają historii poronień, zazwyczaj mają wysoki poziom blokujących przeciwciał, nawet gdy nie są w stanie błogosławionym. Kobiety, które poroniły zazwyczaj mają niski poziom blokujących przeciwciał, nawet w ciąży. Istnieją już metody identyfikacji par podobnych do siebie pod względem HLA, co pozwala ocenić m.in. poziom przeciwciał blokujących.
W leczeniu niskiego poziomu przeciwciał blokujących stosuje się dwie metody: immunizację białych krwinek ojca oraz immunoglobuliny podawane dożylnie (IVIG). Dawki IVIg wynoszą od 10 do 60 gram na miesiąc, a co miesiąc poziom blokujących przeciwciał powinien być mierzony, aby dobrać kolejną dawkę.
In-vitro a układ odpornościowy
Mechanizmy odpowiadające za brak skutecznego zapłodnienia in-vitro są skomplikowane. W kontekście układu immunologicznego ważną rolę w całym procesie odbywają przeciwciała antyfosfolipidowe (APA). Fosfolipidy pomagają w „przyklejeniu” się płodu do macicy. Przeciwciała antyfosfolipidowe zaburzają ten proces, powodując problemy z implementacją zarodka. Ponadto APA powodują problemy z dopływem krwi do macicy i łożyska, co również utrudnia implementację.
Przeciwciała ANA mogą powodować stan zapalny w różnych tkankach, również w macicy. Proces zapalny może z kolei blokować poprawną implementację. Komórki NK CD56+16+ są niezbędne m.in. do eliminacji komórek nowotworowych, tak aby nie przekształciły się one w większe guzy. Te komórki mogą błędnie interpretować implementowany zarodek jako cel ataku. Przeciwciała przeciwko tarczycy nie mają takich właściwości, ale pacjenci z ATA powinni być również sprawdzeni pod kątem ANA, APA i zwiększonej liczby oraz aktywności komórek NK.
Wiele badań podkreśla zarówno sukces immunoterapii w zapłodnieniu IVF, jak również korelację pomiędzy zaburzeniami układu odpornościowego a problemami z implementacją.
Niezbędna diagnostyka
Wiele różnych czynników może wpłynąć na zdolność kobiety do donoszenia zdrowej ciąży. Pewne predyspozycje immunologiczne, takie jak choroby autoimmunologiczne, wysoki poziom pro-zapalnych cytokin u matki, podwyższona aktywność komórek odpornościowych czy niewytworzenie przez matkę ochronnych komórek to niektóre z nich. Choroby takie jak: celiakia, toczeń,
endometrioza, Crohn, stwardnienie rozsiane czy
PCOS to przykłady schorzeń, które mogą doprowadzić do odrzucenia zarodka przez organizm matki.
Pacjentki, które mają historię poronień, najpierw powinny upewnić się, że nie ma żadnych genetycznych powodów powodujących problemy reprodukcyjne. Jeżeli genetycznie prawidłowy zarodek nie skutkuje zdrową ciążą, immunologiczne nieprawidłowości powinny być rozważone.
Kobiety, które nie zaszły w ciąże mimo wysokiej jakości embrionu, pacjentki które poroniły z genetycznie prawidłowym zarodkiem albo po wykryciu tętna serca, oraz panie z historią rodzinną chorób autoimmunologicznych lub poronień powinny być diagnozowane pod kątem immunologicznych przyczyn niepłodności.
W ostatnich latach wiele badań potwierdziło zarówno sukces immunoterapii w zapłodnieniu IVF, jak również korelację pomiędzy zaburzeniami układu odpornościowego a problemami z implementacją. Immunologia reprodukcyjna co prawda jest jeszcze w powijakach Polsce, ale bez stworzenia odpowiedniej tolerancji immunologicznej wiele par może, raz po razie, napotykać trudne reprodukcyjne wyzwania. Na chwilę obecną najlepszą metodą diagnostyczną jest badanie krwi sugerowane historią reprodukcyjną.
Źródła:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6615
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1741938
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10966989
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10560975
- http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1529104902000466
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10689009
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7714144
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9645271
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9553645
- http://www.smj.org.sa/index.php/smj/article/viewFile/5810/3584
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21926059
